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Nov 12, 2023

TMIGD1の減少はBANF1を介して大腸炎と腸管バリア機能不全を悪化させる

BMC Medicine volume 21、記事番号: 287 (2023) この記事を引用 1 Altmetric Metrics の詳細 腸上皮バリアの破壊は、クローン病 (CD) の主な原因の 1 つです。 小説

BMC Medicine volume 21、記事番号: 287 (2023) この記事を引用

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

腸上皮バリアの破壊は、クローン病 (CD) の主な原因の 1 つです。 腸上皮バリアの新規分子標的は CD の治療に不可欠です。 膜貫通および免疫グロブリンドメイン含有タンパク質 1 (TMIGD1) は、細胞の接着、遊走、および腸細胞の分化を制御する接着分子です。 しかし、CD および腸上皮バリアにおける TMIGD1 の機能とメカニズムはほとんど研究されていません。 さらに、TMIGD1 と CD の臨床的特徴との関連性は依然として不明である。

CD 患者および健康な個人の結腸粘膜のトランスクリプトーム分析を実施して、調節不全の遺伝子を同定しました。 ゲノミクス、腸生検のトランスクリプトミクス、血清プロテオミクスを含む1000IBDコホートのマルチオミクス統合により、遺伝子とCDの特徴との関連性が特定された。 炎症は、細胞株、オルガノイド、および腸特異的 Tmigd1 ノックアウト (Tmigd1INT-KO) マウスにおけるサイトカイン産生によって評価されました。 上皮バリアの完全性は、経上皮電気抵抗 (TEER)、傍細胞透過性、および頂端結合複合体 (AJC) 発現によって評価されました。 免疫共沈降、GST プルダウン アッセイ、質量分析、プロテオミクス、トランスクリプトーム分析を使用して、下流のメカニズムを調査しました。

マルチオミックス統合により、TMIGD1 が CD の炎症特性と負の関連があることが示唆されました。 TMIGD1 は、CD 患者およびマウス大腸炎モデルの炎症を起こした腸粘膜で下方制御されていました。 Tmigd1INT-KO マウスは、化学的に誘発された大腸炎に対してより感受性が高かった。 上皮細胞株および結腸オルガノイドでは、TMIGD1 ノックダウンにより腸管バリアの完全性が損なわれ、これは傍細胞透過性の増加と TEER および AJC 発現の減少によって証明されました。 腸上皮細胞における TMIGD1 のノックダウンも炎症促進性サイトカインの産生を誘導しました。 機構的には、TMIGD1 は細胞質 BAF 核集合因子 1 (BANF1) と直接相互作用して、NF-κB の活性化を阻害しました。 TMIGD1 および BANF1 の外因性発現により、腸のバリア機能が回復し、in vitro および in vivo で炎症が抑制されました。 TMIGD1 発現は、CD 患者における抗 TNF 治療に対する反応を予測しました。

私たちの研究は、TMIGD1 が腸関門の完全性を維持し、炎症を不活性化し、したがって CD の潜在的な治療標的であることを実証しました。

査読レポート

クローン病 (CD) は、回腸末端、結腸、および肛門周囲領域に狭窄や瘻孔を引き起こすことが多い慢性炎症性胃腸疾患です [1、2]。 腸粘膜バリアは、腸の恒常性の維持を通じてCDの発症に重要な役割を果たしており、上皮層、粘液層、粘膜免疫、および共生微生物叢で構成されています[3、4]。 上皮層は、内腔から内部環境を物理的に分離し、粘液分泌を調節し、微生物叢と宿主のコミュニケーションを行い、多様な上皮細胞サブタイプを介して免疫応答を調整することに関与しているため、腸の恒常性の基礎となっています[5]。 上皮バリアの完全性欠陥は、主に、密着結合、接着結合、デスモソームなどの頂端結合複合体 (AJC) 損傷によって特徴付けられます [6]。 炎症性損傷の後、AJC タンパク質の調節不全により腸の透過性が増加し、その結果大腸炎が悪化します [7]。 ただし、上皮の完全性を回復し、炎症を軽減するための新しい分子標的を開発するには、さらなる研究が必要です。

2 つの細胞外免疫グロブリン (Ig) ドメイン、1 つの膜貫通ドメイン、および 1 つの細胞内ドメインからなる膜貫通および免疫グロブリン ドメイン含有 1 (TMIGD1) は、細胞質から細胞間結合に輸送されます [8]。 TMIGD1 は刷子縁の構成要素であり、腸上皮細胞の微絨毛の近位基部領域に局在します [9]。 TMIGD1 は接着受容体および腫瘍抑制因子として機能します [10]。 TMIGD1 は刷子縁の EBP50 および E3KARP によってリクルートされ、微絨毛形成を維持します。 TMIGD1 は、モエシンやエズリンなどの細胞骨格結合タンパク質に結合し、細胞の接着と移動を制御します [11、12]。 TMIGD1 はまた、経上皮透過性を調節し、尿細管上皮細胞を酸化損傷から保護します [8]。 さらに、TMIGD1 は、正常な腸粘膜、非ポリープ状病変、ポリープ状病変、および結腸癌において減少傾向を示します [13]。 TMIGD1 は、G2/M 期での細胞周期停止と腸細胞の分化を誘導します。 TMIGD1 欠損は腸上皮の成熟を損ない、マウス微絨毛の先端基底組織の変形を引き起こします [13、14]。 TMIGD1 発現は CD 粘膜で大幅に減少することが報告されています [15]が、CD および腸関門における TMIGD1 の機能とメカニズムはほとんど研究されていません。 さらに、TMIGD1 と CD の臨床的特徴との関連性は依然として不明である。