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Aug 01, 2023

筋ジストロフィーの細胞死メカニズムに関与するミトコンドリア膜孔

クレジット: jcomp / Freepik シンシナティ小児病院の科学者が率いる研究チームは、筋ジストロフィー (MD) の筋肉消耗症状を予防するための新しい潜在的なアプローチを発見しました。

クレジット: jcomp / Freepik

シンシナティ小児病院の科学者が率いる研究チームは、進行性の筋壊死と早期死亡を特徴とする遺伝性疾患である筋ジストロフィー（MD）の筋肉消耗症状を予防するための新たな可能性のあるアプローチを発見した。 彼らが新たに報告した研究では、MDのマウスモデルにおいて、ミトコンドリア、より具体的にはミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）が細胞死において役割を果たしていることが判明した。

「我々は、筋ジストロフィーの主な疾患原因成分がミトコンドリア透過性孔にあることを特定しました」と、シンシナティ小児病院心臓研究所の共同執行役員であり、心臓血管生物学部門の責任者であるジェフリー・モルケンティン博士は述べた。 「この孔の機能を妨げれば、私たちが研究したマウスモデルのジストロフィー疾患はほぼ完全に消えます。 マウスの保護は生後1年を超えて持続することがわかり、これは人間の寿命に換算すると約40年に相当します。」

20年以上筋ジストロフィーを研究してきたモルケンティン氏は、同チームがScience Advancesに発表した論文「筋ジストロフィーにおける壊死性筋線維死の根底にあるのはANT依存性MPTP」と題する論文の責任著者である。 研究者らは報告書の中で、その発見が「…MDやその他の壊死性疾患におけるこれまで認識されていなかった治療法」を示している可能性があると示唆した。

筋ジストロフィーには、段階的な筋肉変性を引き起こす 30 を超える密接に関連した疾患が含まれます。 MD 患者は歩行能力を失う可能性があり、最終的には他の臓器の機能に障害が生じます。 「MDは、進行性の筋萎縮、筋機能の低下、早期死亡を特徴とする遺伝性疾患のファミリーです」と著者らは説明した。 米国では推定25万人が筋ジストロフィーを抱えており、治療法の改善により寿命を延ばすことができるものの、治療法は見つかっていない。

ミトコンドリアは、栄養素をエネルギーに処理する細胞内の小さな細胞小器官であり、独自の膜で囲まれています。 しかし、酸化ストレスやカルシウムイオン (Ca2+) の病的過負荷にさらされると、ミトコンドリアは膜に孔を開きます。 「ミトコンドリア透過性遷移孔（MPTP）は、高マトリックスCa2+と酸化ストレスに反応して開く、ミトコンドリア内膜のメガチャネルである」と著者らは指摘した。 過剰なカルシウムの流入は細胞小器官の破裂を引き起こし、それが次に筋線維の死を引き起こし、最終的には筋肉群全体の消耗につながります。

このミトコンドリア孔調節細胞死のプロセスは、心臓発作後の心筋損傷や神経変性疾患など、さまざまな状態で観察されています。 「MPTP依存性の細胞死は、心臓虚血再灌流障害、筋ジストロフィー（MD）、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病などの神経変性疾患を含むいくつかの重要なヒト疾患の一因となっている」と研究者らは続けた。 しかし、彼らは、「MPTP現象を説明する豊富なデータにもかかわらず、MPTP自体の分子的正体は依然として議論の余地がある」と指摘した。

MPTP には 2 つの分子成分があり、そのうちの 1 つはアデニン ヌクレオチド トランスロカーゼ (ANT) ファミリーのタンパク質である可能性があると提案されています。 新しく報告された研究で、Molkentinらはδサルコグリカン（Sgcd）遺伝子欠失MDマウスモデルを用いて「このモデルを再検討」した。 彼らの結果は、このミトコンドリア破壊プロセスがMDで起こるときに働くメカニズムを明らかにした。

彼らの研究では、ANT1 をコードする Slc25a4 と CypD タンパク質をコードする Ppif という 2 つのマウス遺伝子が連携して機能し、望ましくない孔の形成を仲介していることが判明しました。 MDモデルマウスでの実験では、1つまたは別の遺伝子を単独で制御するとMDの進行が遅くなることが示されました。 研究者らは、「Slc25a4遺伝子の欠失は、単離された罹患筋ミトコンドリアにおけるMPTP活性化を脱感作し、in vivoでのMD病態を顕著に減少させた」と述べた。 「… Slc25a4 を欠くジストロフィーマウスは、細胞死と MD 病理から部分的に保護されました。」 両方の遺伝子を一緒に削除すると、病気の進行が完全に止まりました。